Lekensamenvatting.
Inleiding
De incidentie van hematologische kankersoorten is de afgelopen 30 jaar meer dan verdubbeld en zal in de komende jaren aanzienlijk blijven toenemen [1]. Folliculair lymfoom is het meest voorkomende indolente non‐Hodgkin‐lymfoom en beslaat ongeveer 20–30% van alle non‐Hodgkin‐lymfomen.
Rituximab, een vorm van immuuntherapie, vormt de hoeksteen van de behandeling van folliculair lymfoom. Patiënten krijgen rituximab via een infuus toegediend, waardoor ze, vaak samen met hun mantelzorgers, zeer frequent het ziekenhuis bezoeken. Dit legt een grote druk op de patiënt, mantelzorgers, en ook op de dagbehandelingsafdelingen: vanwege toename in personeelstekorten kunnen wachttijden oplopen. Kortere infusietijden en minder frequente infusies schelen tijd voor patiënten én zorgverleners.
Waarom dit onderzoek?
Het MINUTE onderzoek in Isala bestaat uit twee onderdelen: verkorte infusieduur van monoklonale antilichamen en het meten van medicatiespiegels met als doel de doseringen en de tijd daartussen te optimaliseren. De huidige subsidieaanvraag gaat over het tweede onderdeel: het meten van medicatiespiegels.
Isala onderzoekt met het MINUTE onderzoek verkorte infusieduur van monoklonale
antilichamen. Het MINUTE onderzoek liet ziet dat een infusieduur van 10 minuten veilig is voor onder andere nivolumab, ipilimumab en pembrolizumab [2]. Uit eerder onderzoek blijkt dat rituximab sneller kan worden toegediend dan in de bijsluiter staat [3]. Het wordt langzaam
toegediend om bijwerkingen te voorkomen. Deze bijwerkingen noemen we infusiegerelateerde
bijwerkingen. Deze bijwerkingen treden vooral op tijdens de eerste 2 kuren [4]. In het MINUTE onderzoek willen wij onderzoeken of het veilig is om rituximab toe te dienen in 30 of zelfs 15 minuten, zonder dat dit extra risico’s oplevert.
Waarom spiegelmetingen zo belangrijk zijn?
Over de hoeveelheid rituximab die patiënten buiten onderzoeksverband in het bloed hebben,
is verrassend weinig bekend. Toch is deze informatie cruciaal. De hoeveelheid rituximab in het
bloed (de dalspiegel) hangt namelijk samen met
- hoeveel effect de behandeling heeft,
- individuele verschillen tussen patiënten,
- en mogelijk ook met de kans op vroege progressie of terugkeer van de ziekte.
Het meten van deze spiegels is daarom de kern van deze financieringsaanvraag.
Met de spiegelmetingen willen we bepalen hoeveel patiënten voldoende hoge rituximab-
blootstelling hebben, onderzoeken of lage spiegels samenhangen met minder goed behandelingsresultaat, en ontdekken of er ruimte is om dosering of interval te verlagen
zonder dat de behandeling minder effectief wordt.
Dit kan uiteindelijk leiden tot minder ziekenhuisbezoeken, lagere zorgkosten en persoonlijkere
zorg.
Doelstelling
Het onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:
1) Veiligheid: Is het veilig om rituximab sneller toe te dienen? We vergelijken het aantal en de
ernst van infusiegerelateerde bijwerkingen met de huidige standaard.
2) Patiëntervaring en tijdswinst: Hoe ervaren patiënten de kortere infusietijd? We meten
patiënttevredenheid en berekenen hoeveel tijd de patiënt bespaart.
3) Geneesmiddelspiegels: we onderzoeken hoeveel rituximab in het bloed aanwezig is voor de
volgende toediening en of ditsamenhangt met het effect van de behandeling. Dit kan helpen
om behandelingen in de toekomst verder te verbeteren. Door de verkorte infusieduur is er
geen verlaging van de medicijnspiegels in het bloed.
Uitvoering
Het onderzoek wordt uitgevoerd bij patiënten met folliculair lymfoom, en andere vormen
van non-Hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL) die behandeld
worden met rituximab in Isala of in een van de vijf andere deelnemende ziekenhuizen.
De eerste twee giften worden volgens de huidige richtlijn gegeven. Als er geen
bijwerkingen optreden, worden de infusies daarna stapsgewijs versneld (30 en 15 minuten). Tijdens deze giften meten we de veiligheid, tevredenheid en de rituximab-
spiegels.
De spiegelbepalingen worden gedaan met extra bloedafnames vóór een nieuwe
gift rituximab. Een deel daarvan kan plaatsvinden tijdens reguliere bloedafnames; voor
elke patiënt is meestal één extra afname nodig.
Het onderzoek is inmiddels gestart in het Isala, en zal binnenkort ook starten in Noord-
West ziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Groningen, Medisch Spectrum Twente, Rijnstate en Jeroen Bosch Ziekenhuis. Een onafhankelijke veiligheidscommissie heeft na de
eerste 15 rituximab-patiënten beoordeeld dat het veilig is om door te gaan tot een totaal van
97 patiënten.
Geneesmiddelspiegels voor het bepalen van de geneesmiddelspiegels wordt er bij alle patiënten extra bloed afgenomen vóór een nieuwe gift rituximab: een dalspiegel. Hiervoor vindt eenmalig een extra afname plaats, de rest van het bloed wordt afgenomen tijdens reguliere bloedafnames. In dit bloed bepalen we vervolgens de geneesmiddelconcentratie (spiegel). De resultaten worden gebruikt om een farmacokinetisch model te ontwikkelen. Met een dergelijk model kunnen we blootstelling relateren aan het behandeleffect en kunnen we onderzoeken wat het optimale doseerinterval/dosering is.
Waarom financiering nodig is Het bepalen van rituximab-spiegels is kostbaar (€120 per sample). Voor alle 97 patiënten zijn in totaal 485 spiegelbepalingen nodig. De eerdere MINUTE-financiering dekt deze kosten niet.
Daarom vragen wij specifiek voor dit onderdeel — de spiegelmetingen — een bijdrage van het
Onderzoeksfonds Hematon.
Verwachte opbrengst.
De spiegelmetingen leveren drie belangrijke resultaten op:
- Inzicht in de echte, real-life rituximab-blootstelling
– Hoeveelheid, variatie en percentage patiënten boven de doelwaarden. - Een populatie-farmacokinetisch model
– Basis voor toekomstige dosis- of intervaloptimalisatie. - Eerste aanwijzingen of lage spiegels vroege progressie voorspellen
– Mogelijke opmaat naar gepersonaliseerde rituximab-behandeling.
Deze kennis helpt om rituximab-behandeling efficiënter te maken en vormt een belangrijke
bijdrage aan toekomstige landelijke richtlijnen.
Literatuurlijst
- Integraal Kankercentrum Nederland. Hemato-oncologische zorg in Nederland Een overzicht
op basis van 5 jaar data uit de Nederlandse Kankerregistratie. 2021. - De Boer ECS, Lenis G, Fiebrich HB et al. 1064P Optimizing infusion rates of monoclonal
antibodies to save time for oncology day care and patients. Annals of Oncology, Volume 35,
S706 - Siano M, Lerch E, Ghielmini M, et al. A phase I-II study to determine the maximum tolerated
infusion rate of rituximab with special emphasis on monitoring the effect of rituximab on
cardiac function. Clin Cancer Res 2008; 14: 7935–7939. - Smolders EJ, de Boer ECS, Fiebrich-Westra HB, van der Galiën R, Plomp PMJ, de Groot JWB,
Maring JG. Beyond Infusion: Real-World Insights Into Infusion-Related Reactions in
Monoclonal Antibody Therapy. JCO Oncol Pract. 2025 Aug 7:OP2500275. doi: 10.1200/OP- 25-
00275.
